Аллогенная трансплантация стволовых клеток и роль главного комплекса гистосовместимости (система HLA-типирования: как устроена и работает)

Учреждение: Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра госпитальной терапии, Покровский банк стволовых клеток, Центр клеточной и генной терапии, Санкт-Петербург, Центр восстановительной медицины, г. Москва
В начале XIX века в процессе экспериментов с пересадкой органов и тканей у мышей было замечено, что трансплантируемый орган не приживается в теле хозяина. Тогда учeные предположили, что это как-то связано с генетическими особенностями организма. В результате изучения данного вопроса в 1930-х годах Дж. Снелл и П. Горер идентифицировали некий участок генома как отвечающий за совместимость между донором и реципиентом.

Они ввели понятие «гистосовместимость» и обозначили данный участок хромосомы как «Главный комплекс гистосовместимости». Но основную работу по исследованию функций и строения комплекса у человека проделал иммунолог, лауреат Нобелевской премии, Джон Доссе. Систему рецепторов на поверхности клеток человека, ответственных за гистосовместимость он назвал Human Leukocyte Antigen (HLA) [1]. Именно благодаря этим выдающимся учeным была раскрыта тайна отторжения тканей после трансплантации и появилась возможность решить данную проблему. Необходимо совпадение у донора и реципиента антигенов главного комплекса гистосовместимости. Таким образом, главный комплекс гистосовместимости (major histocompability complex, MHC) представляет собой группу генов и кодируемых ими рецепторов, расположенных на поверхности клеток. Они играют важнейшую роль в распознавании чужеродных агентов и развитии иммунного ответа [2]. Определение главного комплекса гистосовместимости очень важно для трансплантации стволовых клеток пуповинной крови и костного мозга. Проведение трансплантации стволовых клеток пуповинной крови или костного мозга без оценки HLA-типа гемопоэтических стволовых клеток запрещено. Поэтому очень важно разобраться с тем, что же из себя представляет главный комплекс гистосовместимости и HLA-типирование.
Комплекс генов MHC расположен на коротком плече 6-ой хромосомы (6p21.31) и занимает участок ДНК около 3500 тыс. п.о. [3]. Основными особенностями комплекса являются его значительная полигенность, то есть наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых имеют похожее строение и выполняют идентичные функции, а также ярко выраженный полиморфизм – присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу [4], то есть оба аллеля дают равноценный вклад в формирование фенотипа [5].
Выделяют несколько основных классов системы HLA: I, II и III. Первые антигены MHC были выявлены серологическими методом, их обозначили: HLA-A, HLA-B, HLA-C. Следующий локус обнаружили в результате эксперимента по индукции пролифирации в смешанной культуре лимфоцитов донора и реципиента; его обозначили HLA-D. Затем идентифицировали серологически локус, который был близко сцеплен с HLA-D, он был назван HLA-DR (от D-related). Еще два последующих локуса обозначили соседними с R буквами P и Q – HLA-DP, HLA-DQ [2].
Позже, выяснили, какие белковые продукты кодируют разные структурные гены из комплекса MHC, гены комплекса разделили на три группы. Каждая группа включает гены, контролирующие синтез полипептидов сходного строения и с одинаковыми функциями одного из трех классов [4]. К I классу отнесли локусы HLA-A, HLA-B, HLA-C, а ко II классу – HLA-D, HLA-DP и HLA-DQ. Гены класса III ответственны за синтез одного из компонентов системы комплемента, фактора некроза опухолей – a и b, ферментов, участвующих в синтезе гормонов [2].
Среди них также выделяют суперсемейства C (факторы комплемента, которые вовлечены в процессы элиминации чужеродных антигенов) и G (функции окончательно не выяснены, но предполагается, что продукты экспрессии отдельных генов данного семейства участвуют в процессе созревания лейкоцитов) [6]. Схема расположения в геноме локусов комплекса генов MHC показана на рис. 1. Кроме перечисленных, регион на хромосоме каждого класса содержит и другие гены, правда половина из них не экспрессируются [7].