Вы здесь

Повышение эффективности генной терапии и снижение риска ее побочных эффектов

Прошло уже более двух десятилетий с того времени, когда нереплицирующиеся вирусные векторы были впервые использованы для генетической модификации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) мышей, и более 15 лет с начала первого этапа клинических испытаний данной стратегии у человека. Эти испытания продемонстрировали не много фактов успешной модификации ГСК, потому исследователи, руководствуясь указаниями специальной экспертной комиссии Национального Института здоровья США 1996 года, с участием других финансирующих организаций, сфокусировали свои усилия на усовершенствовании векторов, более подробном изучении заболеваний – объектов генной терапии, и усовершенствовании методов отбора и культивирования ГСК ex vivo. Использование в качестве моделей приматов, собак и иммунодефицитных мышей вместо классических мышиных моделей позволило создать методологические подходы и векторы, которые могли бы непосредственно и успешно использоваться в клинических исследованиях. Недавно также были описаны важные факторы относительно проведения генной терапии, такие как использование фибропектинового матрикса для концентрации векторов, прилежащих к ГСК в процессе предотвращения их дифференцирования, включение цитокинов, таких как лиганд flt3, тромбопоэтин и фактор стволовых клеток в трансдуцируемых культурах, а также использование нетоксических кондиционирующих режимов перед инфузией большого количества модифицированных ex vivo CD34+ клеток. Эти усилия привели к появлению второй волны клинических испытаний генной терапии в конце 1990-х и начале 2000 годов, во время которых впервые были достигнуты явные клинические эффекты, особенно у пациентов с тяжелыми генетически детерменированными иммунодефицитными заболеваниями. Однако, в 2003 году поступило сообщение о первом серьезном побочном эффекте, связанном с генетической модификацией ГСК трансфецированных ретровирусными векторами.

В обзоре суммированы обнадеживающие результаты клинических исследований, приведены пояснения относительно побочных эффектов, связанных с генотоксичностью векторной интеграции, обсуждаются факторы, которые могут вызывать случаи генотоксичности, а также предложены подходы, которые могут сохранить или повысить клиническую эффективность генной терапии с задействованием гемопоэтических клеток-мишеней при этом существенно снижая риск развития лейкемии и других побочных эффектов, связанных с включением вектора в геном.

Полный текст статьи:
Читать полный текст статьи в формате pdf
Номер журнала: