Вы здесь

Современные аспекты депрессивных расстройств у женщин в перименопаузе

МГМСУ

Естественная менопауза является нормальным и ожидаемым переходом в жизненном цикле женщины. Переход в менопаузу занимает около 10 лет и характеризуется постепенным угасанием и прекращением функции яичников. Перименопауза включает период непосредственно перед менопаузой и 1 год после ее наступления, в среднем это 45-55 лет. Возраст наступления менопаузы в современной женской популяции составляет 48-50 лет, он зависит от ряда факторов, среди которых возраст менархе, паритет родов, продолжительность менструального цикла, курение [3,7]. Адекватных биологических маркеров для диагностики наступления менопаузы не существует.

Исследователи до сих пор не пришли к единому мнению в отношении вопроса, на каком уровне нейроэндокринной системы возникают первичные патофизиологические изменения, обуславливающие развитие климактерического синдрома. М.Л. Крымская в своих исследованиях показала, что снижение концентрации эстрогена не является единственным патогенетическим фактором, приводящим к возникновению климактерического синдрома. Немаловажное значение в его патогенезе отводится возрастным изменениям центральной нервной системы, а в частности, лимбико-ретикулярному комплексу и его важнейшему звену – гипоталамусу [9]. Изменения функции гипоталамуса в предменопаузальный период характеризуются снижением уровня и постепенным прекращением ритмичного синтеза и выброса рилизинг-гонадотропных гормонов, что усугубляет нарушение гонадотропной функции гипофиза и процессов стероидогенеза в яичниках. У женщин с патологическим течением этого периода имеют место нарушения взаимодействия и активности (по типу гипо- или ареактивности) лимбико-ретикулярного комплекса, в том числе гипоталамических структур, координирующих деятельность жизненно важных систем, эмоционально-поведенческие реакции и механизмы терморегуляции [3,16]. От выраженности этих нарушений зависит степень тяжести климактерического синдрома.

Климактерический синдром является характерным для перименопаузы симптомокомплексом, и его наличие часто осложняет физиологическое течение этого периода. Причины патологического течения перименопаузального периода можно объединить в следующие группы: социально-экономические, бытовые и семейные трудности; нейропсихические стрессовые ситуации; генитальная патология; экстрагенитальные заболевания; обменные нарушения; сочетания нескольких факторов [11]. Частота климактерического синдрома, по данным М.Л. Крымской составляет 40–65%. В исследовании, проведенном британскими исследователями M.Porter, G.C. Penney и D. Russell (1994), охватившем более 6 тысяч женщин в возрасте от 45 до 54 лет, у 84% диагностировали климактерический синдром. Частота климактерического синдрома меняется с возрастом женщин и длительностью периода постменопаузы, так в пременопаузе она составляет 20-30%, после менопаузы 35-60%, снижаясь за двадцать пять лет после менопаузы до 2-3% [2,14,16].

Климактерический синдром может варьировать по тяжести проявлений. По данным ряда авторов [3,7,14], при современном напряженном образе и ритме жизни климактерический синдром имеет наклонность к длительному течению и почти у каждой второй женщины продолжается свыше 15 лет после наступления менопаузы, большую долю занимают тяжелые и среднетяжелые формы климактерического синдрома, которые могут значительно ухудшать качество жизни и снижать работоспособность.

С 30-х годов до настоящего времени обсуждается проблема депрессии в пери- и постменопаузе: имеется ли взаимосвязь между этими состояниями, что может быть причиной депрессии в этом случае и как ее лечить. Долгое время депрессию в менопаузе называли «инволюционной меланхолией». L.Weissman (1979) поставила под сомнение ценность диагноза «инволюционная меланхолия». В исследовании 422 женщин с диагнозом «большая депрессия» она не нашла подтверждения этиологической роли менопаузы в развитии депрессии. По мнению автора, женщины, у которых развилась депрессия именно во время менопаузы, имели эпизоды депрессии в репродуктивном возрасте, и отмечали стрессовые и провоцирующие наступление депрессии факторы именно в возрасте ее обострения в менопаузе. В результате этого исследования диагноз «инволюционная меланхолия» был исключен из 3 издания «Diagnostic and Statistics Manual of Mental Disorders» (1979).

Многообразие проявлений депрессии у женщин в климактерическом периоде дает основание рассматривать эту проблему как отдельную нозологическую форму, как с позиции психиатров, так и гинекологов.

Депрессия (от лат. depressio — подавление, угнетение)— психическое расстройство, характеризующееся патологически сниженным настроением (гипотимией) с негативной, пессимистической оценкой себя, своего положения в окружающей действительности и своего будущего. Депрессивное изменение настроения наряду с искажением когнитивных процессов сопровождается моторным торможением, снижением побуждений к деятельности, соматовегетативными дисфункциями [17]. Депрессивная симптоматика негативно влияет на социальную адаптацию и качество жизни.

При исследовании эпидемиологии депрессий показано, что наименьшие диагностические трудности вызывают тяжелые депрессии, лечение которых проводится, как правило, в специализированном психиатрическом стационаре [6]. Это так называемые госпитальные депрессии, они составляют менее 1%. Вторая группа – это внебольничные депрессии, специализированная помощь при которых оказывается амбулаторно, их около 5%. В третью группу входят депрессии, обозначаемые как внеинституциональные. Это самая большая группа, пациенты обычно обращаются к врачам общей практики, и предпочитают лечиться у специалиста только в медицинском учреждении общего типа [10]. Современная классификация психических расстройств по МКБ-10 отвечает требованиям не только врачей, имеющих дело с госпитализированными пациентами, но и клиницистов, работающих с соматическими больными. Диагностический класс «Аффективные расстройства» (F30 – F39) включает категории: текущий депрессивный эпизод (F32), рекуррентную (повторяющуюся) депрессию (F33), биполярное расстройство со сменой депрессивных и маниакальных фаз (F31), а также хронические расстройства настроения (F34), объединяющие циклотимию (F34.0) и дистимию (F34.1).

Центральное место в систематике аффективной патологии занимает категория «депрессивный эпизод»: большая депрессия, униполярная или монополярная депрессия, автономная депрессия. Основные симптомы:1. снижение настроения, очевидное по сравнению с присущей пациенту нормой; 2. отчетливое снижение интересов или удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями; 3. снижение энергии и повышенная утомляемость, даже при незначительном усилии. Кроме того, отмечается: сниженная способность к сосредоточению и вниманию; сниженные самооценка и чувство уверенности в себе; идеи виновности и уничижения (даже при легком типе эпизода); мрачное и пессимистическое видение будущего; идеи или действия направленные на самоповреждение или суицид; нарушенный сон; сниженный аппетит. По степени тяжести расстройств выделяют легкую, умеренную и тяжелую степень, такая дифференциация основывается на сложной клинической оценке, которая включает число, тип и тяжесть присутствующих симптомов. Для депрессивных эпизодов всех 3-х степеней тяжести, длительность эпизода должна быть не менее 2-х недель, но диагноз может быть поставлен и для более коротких периодов, если симптомы необычно тяжелые и наступают быстро.

A.G.Hay и J. Bancroft (1994), при опросе женщин в пери- и постменопаузе отмечали, что до 30% опрошенных испытывали психологические симптомы, такие как раздражительность, депрессия, нарушение памяти. T. Benedek в своем исследовании показывает, что большинство женщин считает менопаузу психосоциальным расстройством, и корни таких рассуждений кроются, главным образом, в традиционном психоанализе, когда процесс перехода в менопаузу описывается женщинами, как «резкое снижение органических возможностей или частичная смерть», что приводит к десексуализации и уменьшении интеграционной силы личности.

При рассмотрении и описании депрессивных расстройств в перименопаузе можно выделить две основные точки зрения. Одна из них связана с представлениями об этих расстройствах как о самостоятельных нозологических категориях, для которых важнейшим этиопатогенетическим механизмом развития является нарастание эстрогенного дефицита и иных нейроэндокринных нарушений. Другая точка зрения основана на том, что в большинстве случаев подобные расстройства принадлежат к числу циркулярных, манифестирующих в менопаузе.

В работах M.M.Weissman, R.Bland (1993) и в последующих исследованиях D.L.Keefe и R.Watson (1999) приводятся данные, показывающие, что частота депрессии у женщин значительно выше, чем у мужчин в любом возрасте. В более поздних исследованиях. R.C. Kessler (2003) доказал, что риск развития депрессии у детей обоих полов одинаков, но с возрастом этот риск резко повышается, становясь вдвое более высоким у женщин, по сравнению с мужчинами. Franco Benazzi (1999), обследовав 512 амбулаторных пациентов, сравнил женскую депрессию с манифестацией до менопаузы и женскую депрессию с манифестацией после менопаузы, для выяснения, влияют ли эндокринологические изменения на депрессию. В конце данного исследования было установлено, что женская депрессия с началом после 40 лет характеризуется значительно большим количеством случаев униполярной депрессии и меньшим количеством случаев биполярной депрессии II типа, по сравнению с депрессией с началом до 40 лет. Эти различия, по мнению исследователя, могут быть связаны с менопаузой. Определенным подтверждением роли снижения уровня половых гормонов в возникновении депрессии являются исследования, указывающие на положительный эффект применения заместительной гормональной терапии в перименопаузальном периоде. Однако, эффект достигается только в отношении слабых, дисфорических расстройств. При этом нужно учитывать тот факт, что гормональная коррекция вазомоторных симптомов способствует улучшению настроения, т.е. имеет место так называемый эффект «домино» [7].

Психологические проблемы, нередко возникающие у женщин такого возраста, сами по себе могут быть причиной депрессии: дети покидают семью, потеря работы, смерть родителей, частые болезни. Кроме этого немаловажное значение имеет сам факт старения: в наше время молодость ценится выше зрелости, поэтому менопауза, как свидетельство возраста, у многих женщин вызывает депрессивное состояние [8].

Исследования, проводимые B.L.Harlow и D.W.Crammer (1995), показали, что возникновение депрессивных нарушений наиболее вероятно у женщин с хирургической менопаузой и депрессиями в анамнезе.

Известно, что депрессивные расстройства у женщин обычно связаны с репродуктивными событиями, и возникают перед менструацией, во время и после беременности, в перименопаузальный период [3,7,8]. Подобная ассоциация отчасти может быть обусловлена изменениями баланса между эстрогеном, прогестероном и другими гормонами, влияющими на функцию нейротрансмиттеров в течение жизненного цикла женщины. С другой стороны, они могут быть связаны с психологическими событиями, сопровождающими эти важные моменты в жизни женщины, или обусловлены обоими этими факторами одновременно. По мнению M.Steiner, E.Dunn, L.Born, резкое повышение уровня эстрогенов при достижении половой зрелости, способное изменить чувствительность системы нейротрансмиттеров, непрерывные колебания уровней эстрогенов и прогестерона в течение всего репродуктивного периода и последующий спад уровней эстрогенов лежат в основе постоянных изменений в системе нейротрансмиттеров, что вносит вклад в развитие депрессии у взрослых женщин.

Известно, что половые гормоны влияют на функционирование головного мозга в течение всей жизни. Эстрогены повышают выработку ацетилхолина и увеличивают количество синаптических связей между нейронами в гиппокампе. Эстрадиол и прогестерон оба накапливаются в большем количестве в мозговой ткани, чем в крови и жировой ткани. Специфические внутриклеточные рецепторы к эстрогенам идентифицированы в миндалевидном ядре и гипоталамусе, рецепторы к прогестерону в основном обнаружены в коре головного мозга, гипоталамусе и гиппокампе [16]. Половые гормоны могут влиять на объем ядер, число нейронов, морфологию дендритов и синаптическую организацию в определенных участках головного мозга. Эстрогены повышают синтез норадреналина, ингибируют активность моноаминоксидазы, меняют активность дофаминовых рецепторов, повышают уровень β–эндорфина и серотонина, повышают количество доступных сайтов для активного транспорта серотонина в клетки мозга и усиливают синтез ацетилхолина путем стимулирования катехол-О-метилтрансферазы [10]. Прогестерон также имеет специфические внутриклеточные рецепторы, которые идентифицированы в гипоталамусе, гиппокампе и коре головного мозга. Прогестерон в отличие от эстрогенов снижает электрическую возбудимость головного мозга [16]. Имеются данные [18],что прогестерон снижает уровень рецепторов к эстрадиолу в эндометрии, не меняя их физических свойств. Это позволило авторам предположить, что при относительном повышении уровня прогестерона, наблюдающемся в лютеиновую фазу или при приеме прогестеронового компонента ЗГТ, происходит снижение числа эстрогеновых рецепторов в ЦНС, приводя к относительному дефициту эстрогенов в головном мозге. Прогестерон оказывает стимулирующий эффект на МАО, снижая продолжительность действия норадреналина, серотонина, дофамина.

В этиологии и патогенезе депрессивных расстройств в любом возрасте существенную роль играют нарушения нейромедиаторного обмена. В частности, недостаток моноаминов, таких как, норадреналин и серотонин, способен приводить к нарушению синаптической передачи в нейронах лимбической системы и формировать депрессивные состояния, протекающие в виде разнообразных клинически очерченных синдромов. М.М. Одинак с соавт.(2000) предположил, что моноаминовые нейромедиаторные пути имеют косвенное отношение к проявлению эмоций, регуляции настроения, поддержанию состояния бодрствования. Нарушение их обмена может приводить к возникновению психоэмоциональных расстройств. Серотонин (5-НТ, 5-гидрокситриптамин), относится к числу биологически активных медиаторов нервной системы, происходит из АК - триптофана, получаемого с пищей. После выделения в синаптическую щель серотонин подвергается активному обратному транспорту, а затем - окислительному дезаминированию. Серотонин играет важную роль в регуляции эмоционального поведения, двигательной активности, пищевого поведения, сна, терморегуляции, участвует в контроле нейроэндокринных систем, в частности регулирует высвобождение из гипофиза пролактина, СТГ, кортиколиберина, гонадотропных гормонов, при этом он оказывает ингибирующее влияние на механизм отрицательной обратной связи [1]. По данным разных авторов [1,15,17], серотонин оказывает ингибирующее влияние на выделение гонадолиберина и гонадотропинов и подобно дофамину способен оказывать на гипофиз непосредственное влияние, минуя гипоталамус. Серотонин также влияет на стрессогенный выброс пролактина, выделение КРГ, АДГ, СТГ. На протяжении нормального менструального цикла выявлены колебания содержания в крови серотонина и экскреции его метаболита (5-ОУИК). Это подтверждает, что концентрации серотонина и активность ЦНС подвержены влиянию колебаний эстрогена в крови. Доказано, что эстрогены повышают экспрессию триптофангидроксилазы, фермента синтеза серотонина. Исходя из всего вышеперечисленного, возможно предположить, что снижение уровня эстрогенов в крови, характерное для перименопаузального периода, влияет на содержание серотонина и, таким образом, вызывает свойственные депрессии симптомы, такие как потеря интересов, снижение настроения, повышенная утомляемость. Для оценки степени выраженности и уточнения типологии депрессии применяются психометрические методы, среди которых шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS-21); шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS); шкала Цунга для самооценки депрессии.
В настоящее время существуют разные подходы к лечению больных с депрессивными расстройствами в перименопаузе. Как правило, это обусловлено профилем медицинского учреждения, куда впервые обратилась больная, а также тяжестью состояния и выраженностью симптомов. Еще в 1931 г Bowman and Bender опубликовали исследование «Лечение инволюционной меланхолии яичниковыми гормонами», которое состояло из 7 клинических случаев лечения депрессии в перименопаузе амниотином, водно-растворимым экстрактом амниотической жидкости. S.Ripley с соавт. (1940) в статье «Эффект лечения депрессии в менопаузе эстрогенными гормонами» отметили, что умеренные депрессивные реакции эстрогенными гормонами лечатся более эффективно, чем «окончательные депрессивные расстройства». В то же время R.C.Strickler и R.Borth (1977г) не обнаружили никакой разницы в динамике настроения у женщин, получавших эстрогены, и в плацебо-группе.

Shneider с соавт. [15] проводили похожее исследование с использованием более подходящих доз эстрогенов (0, 3-0,625 мг). Женщины в менопаузе с клинической депрессией и без нее принимали эстрогены в течение 1 мес. Результаты исследования показали, что статистического улучшения выраженности депрессии в группе с ее наличием не было, а пациентки без депрессии отмечали значительное улучшение настроения и самочувствия и давали лучшие показатели по шкале депрессии. В рандомизированном двойном слепом исследовании Ditkoff et al. (1991) подтвердил находки Н.Shneider, обследовав женщин в постменопаузе без клинических симптомов и признаков депрессии. Женщины получали по 0,625 мг эстрогенов, 1,25 мг эстрогенов или плацебо в течение 3 мес. В конце этого периода показатели шкалы депрессии улучшались значительно в обеих группах с лечением, но не в группе плацебо. Авторы предположили, что хотя клинических симптомов депрессии у этих женщин не было, факт улучшения показателя в группе с лечением указывает, что эстрогены могут улучшать настроение и качество жизни у женщин в постменопаузе.

J.C.Montgomery (1979) считает, что лучшие результаты лечения климактерической депрессии, достигаются у женщин, у которых еще сохранен менструальный цикл. Таким образом, ЗГТ (при отсутствии противопоказаний) является терапией выбора у больных с психоэмоциональными расстройствами легкой степени тяжести. В психиатрической практике для лечения среднетяжелых и тяжелых форм применяются различные группы препаратов. К антидепрессантам первого поколения относят трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО. Эти препараты обладают рядом положительных качеств: мощность действия, эффективность при тяжелых депрессиях (эталонные антидепрессанты), большой опыт клинического применения, доступная стоимость. Однако в клинической практике на их применение накладывается ряд ограничений из-за выраженных побочных эффектов. К антидепрессантам второго поколения относят: селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), обратимые ингибиторы МАО-А (ОИМАО-А), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

M.F.Jensvold, U. Halbreich, J.A.Hamilton при сравнении эффективности различных групп препаратов отметили, что женщины лучше реагируют на СИОЗС. Эти препараты вмешиваются в интрасинаптический обмен серотонина и приводят к относительному возрастанию концентрации нейромедиатора в крови. При их применении отсутствуют побочные эффекты в виде запоров, сухости во рту, тахикардии, снижения четкости зрения, головокружения, задержки мочеиспускания, расстройств сознания, сонливости, прибавки в весе [4,13]. Уже имеются работы [12], подтверждающие, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина уменьшает выраженность клинических проявлений предменструального синдрома. Высокая клиническая эффективность проявляется устойчивым улучшением настроения, устранением чувства страха и эмоционального напряжения, предотвращением дисфории. Важным положительным свойством препаратов является отсутствие феномена "отмены", которое объясняется более длинным периодом полувыведения по сравнению с антидепрессантами предыдущих поколений [13], однако этого может быть недостаточно. Логично предположить, что сочетание препаратов разных групп, действующих на разные звенья патогенеза заболевания, позволит снизить частоту рецидивов и более эффективно лечить категорию больных с умеренной и тяжелой степенью депрессивных расстройств. Единичные работы, имеющиеся в литературе, подтверждают, что ЗГТ может повышать антидепрессионную отзывчивость на СИОЗС у женщин в постменопаузе. Как показало исследование 358 пациенток старше 60 лет, те из них, которые сочетали прием ЗГТ с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, отмечали более значительное улучшение в симптомах депрессии.

Последние данные литературы о положительном влиянии эстрогенов на когнитивные функции, а также тот факт, что эстрогены повышают количество доступных сайтов для активного транспорта серотонина в клетки мозга, открывают перспективы для использования комбинированной терапии депрессивных расстройств в перименопаузе, особенно у женщин с умеренными и тяжелыми расстройствами.

Литература

  1. Ашмарин И.П., Антипенко А.Е., Ашлакин В.В. и др. Нейрохимия // Под ред. Ашмарина И.П. и Стукалова П.В. - М., Инст. Биомедицинской Химии РАМН, 1996. - 469 с.
  2. Балан В.Е., Елисеева Н.А. Эпидемиология климактерических расстройств у женщин Москвы//Акушерство и гинекология.- 1995.- №3.- С.49–50.
  3. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии М.: Медицинское информационное агентство, 2000.
  4. Мосолов С.П. Клиническое применение антидепрессантов. СПб.: Медицинское Информационное Агентство, 1995. - 568 с.
  5. Полухова Е.В. Коррекция аффективных расстройств у женщин с тяжелыми формами предменструального синдрома: Дис…к.м.н./ МГМСУ.-2001.-200с.
  6. Ротштейн В.Г., Богдан М.Н., Долгов С.А. Эпидемиология депрессий. В кн.: Депрессии и коморбидные расстройства. М., 1997.- С.138–164.
  7. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М, 2001.- 685 с.
  8. Серов В.Н. Климактерический период: нормальное состояние или патология //РМЖ – 2002. - №18.
  9. Филатова Е.Г., Вейн А.М. Мотивационные и эндокринные расстройства при депрессии. //Психиатрия и психофармакотерапия, 2000.-№.1.
  10. Angst J. Epidemiologie der Depression: Resultate aus der Zurich–Studie –Depressionen. Therapiekonzepte in Vergleich. Berlin–Heidelberg: Springer–Verlag, 1993.- S.3–12.
  11. Desjarlais R., Eisenberg L., Good B., Kleinman A. World mental health. Problems and priorities in lowincome countries. – NY: Oxford University Press, 1995.
  12. Dimmock P.W., Wyatt K.M., Jones P.W., O'Brien P.M. Efficacy of selective serotonin-reuptake inhibitors in premenstrual syndrome: a systematic review// Lancet.- 2000.- V.356.- P.1131-1136.
  13. Hyttel J. Pharmacological characterisation of SSRIs // Int. Clin. Psicopharmacology. - 1994. - V.9 (S.1). - P.19-26.
  14. Mooren MJ. 8th International Congress on the Menopause. Sidney, Australia. 1996.- P. 99–100.
  15. Schneider H. and Schmitz-Gollwitzer K. In Schneider H. and Genazzani A.R. (eds.) A new approach of the treatment of climacteric disordes. (Berlin, New York: W. de Gruyter). 1992.- P.17–18.
  16. Steiner M., Dunn E., Born L. Hormones and mood: from menarche to menopause and beyond.// J.Affect Disord.- 2003.-V.74.- P.67-83.
  17. Stevenson JC, Godslsnd IF. In: Wren BG, ed. Progress in the Management o the Menopause. The Proceedings of the 8-th International Congress of the Menopause. Sydney, Australia, November 1996. New York, London: The Parthenon Publishing Group, 1997.- P. 315–22.
  18. World Health Organization. The World Health Report, 1999. – Geneva: WHO, 1999
Номер журнала: