Вы здесь

Обоснование терапии внутриутробной инфекции

ГУ НЦАГиП РАМН

В последние годы отмечена тенденция к росту частоты инфекционной патологии у беременных, плодов и новорожденных, что обусловливает актуальность работ по ее ранней диагностике, профилактике и лечению. Неспецифичность клинических проявлений внутриутробной инфекции (ВУИ), необходимость сочетанного применения клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования, обусловливают отсутствие достоверных критериев ее доклинической диагностики в настоящее время и являются предпосылкой для дальнейших исследований.

В литературе описано множество факторов риска развития ВУИ, при этом приводятся разноречивые данные о значимости их в реализации данной патологии. В связи с вышеуказанным, для уточнения факторов риска ВУИ при анализе архивного материала историй родов ГУНЦ АГиП РАМН за период 1999- 2001 гг., на основании расчетных величин коэффициентов атрибутивного и относительного рисков выделены наиболее значимые факторы. К ним относятся: острая или рецидивирующая хроническая инфекции во время настоящей беременности; наличие хронических урогенитальных инфекций; многоводие; плацентит; изменения лабораторных показателей в виде регенераторного сдвига лейкоцитарной формулы в клиническом (8,2±0,6) и гипопротеинемии (56,1±1,9 г/л) - в биохимическом анализах крови.

Проспективно было обследовано 100 беременных группы высокого инфекционного риска. В зависимости от реализации ВУИ у новорожденных в раннем неонатальном периоде, были выделены следующие группы: I (основная) - 50 беременных с ВУИ у новорожденных, II (группа сравнения) - 50 пациенток без ВУИ. Контролем служили 20 условно здоровых женщин с нормально протекавшей беременностью.

Всем беременным было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование с использованием микробиологических, молекулярно-биологических методов определения возбудителей инфекционных заболеваний. Содержание цитокинов в образцах сыворотки крови, амниотической жидкости (АЖ) и пуповинной крови проводили методом иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием наборов фирмы Biosourse (США) по соответствующим протоколам. Забор АЖ производили в асептических условиях методом амниоцентеза во время операции кесарева сечения и при амниотомии в первом периоде родов. Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки данных «Microsoft Excel- 2000», раздел программы «Анализ данных» на персональном компьютере. Достоверность различий между сравниваемыми группами оценивали по критериям Стьюдента. Различия сравниваемых величин признавали статистически достоверными при уровне значимости Р <0,05.

Высокая частота осложнений беременности отмечена в обеих группах. Однако при ВУИ достоверно чаще отмечались ранний токсикоз, гестоз, плацентарная недостаточность и угроза прерывания в различные сроки беременности. Кроме того, в 3 раза чаще в основной группе диагностировали плацентит, а также многоводие или маловодие и хроническую гипоксию плода.

Роды у пациенток основной группы достоверно чаще осложнялись острой внутриутробной гипоксией плода и преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, которые преобладали среди показаний к экстренному оперативному родоразрешению и, как следствие, обусловили его более высокую частоту в данной группе. Анализ состояния новорожденных выявил достоверно более частое осложненное течение периода адаптации в основной группе в виде патологических проявлений со стороны ЦНС гипоксически-ишемического генеза (68%, в отличие от 22% во II группе), геморрагические нарушения (20 % и 13%, соответственно). Также у этих новорожденных чаще встречались такие неспецифические клинические признаки, как отечный синдром, дискинезия желудочно-кишечного тракта, гипербилирубинемия. Выявленные в ходе проспективного наблюдения особенности течения беременности, родов, состояния матери и плода с различной степенью вероятности сопутствуют развитию ВУИ, однако не всегда могут обеспечить ее достоверную диагностику. В последние годы все большее значение в развитии воспалительных реакций отводится цитокинам, играющим важную роль на всех стадиях иммунного ответа: распознавании антигена, межклеточных взаимодействиях, формировании специфических клонов, участвующих в реализации эффекторных функций. Вышеуказанное послужило предпосылкой их изучения при ВУИ.

При анализе уровней провоспалительных цитокинов нами было выявлено достоверно повышенное (Р<0,01) содержание ИЛ-1β при реализации ВУИ в сыворотке крови пациенток, которое составило 182,1±4,7 пг/мл, в отличие от его содержания в группе сравнения (110,5±2,7 пг/мл) и контрольной группы (104,6±2,3 пг/мл). В АЖ и пуповинной крови соотношение ИЛ-1β было аналогичным. Уровни ИЛ-1β в АЖ в I, II и контрольной группах составил, соответственно, 54,0±1,4 пг/мл, 38,7±0,9 пг/мл и 34,0±0,7 пг/мл, а в пуповинной крови – 158,8±2,6 пг/мл, 111,6±2,5 пг/мл и 98,0±1,2 пг/мл (Р<0,01). В сыворотке крови матерей группы ВУИ уровень ФНОα также достоверно увеличивался и составил - 56,3±1,2 пг/мл в отличие от 27,4±0,8 пг/мл в группе сравнения и 24,3± 0,6 пг/мл в контроле (Р<0,05). В АЖ уровни ФНОα составили, соответственно, по группам - 199,4±3,4 пг/мл, 116,4±2,9 пг/мл и 107,0±1,7 пг/мл (Р<0,01). Следует отметить, что в пуповинной крови новорожденных с ВУИ не выявлено достоверно повышенного содержания ФНОα, имела место лишь тенденция к росту данного показателя при ВУИ до 43,9±2,3 пг/мл, в отличие от 41,0±1,5 пг/ мл во II группе и 37,7±1,2 пг/мл в контроле. Представлялось целесообразным проанализировать уровни одного из противовоспалительных цитокинов, которым является ИЛ-10. В ходе исследования сыворотки крови матерей была выявлена тенденция к уменьшению содержания ИЛ-10 при ВУИ до 63,3±1,4 пг/мл, в отличие от 71,5±2,8 пг/мл в группе сравнения и 73,7±2,6 пг/мл в контроле (Р>0,05). В АЖ также выявлена лишь тенденция снижения уровней ИЛ-10 при ВУИ до 25,8±0,6 пг/мл, в отличие от 28,4±0,9 пг/мл и 31,2±0,7 пг/мл во II и контрольной группах, соответственно (Р>0,05). В пуповинной крови новорожденных с ВУИ выявлено достоверное снижение ИЛ-10 (59,2±1,2 пг/мл), в сравнении с 91,0±1,5 пг/мл во II и 105,6±2,2 пг/мл в контрольной группах (Р<0,01). Учитывая вышеизложенное, а также обратно пропорциональную зависимость уровней про- и противовоспалительных цитокинов было проведено определение соотношения их содержания, выраженное в виде коэффициента соотношения (ИЛ-1/ИЛ-10). В ходе анализа выявлено достоверное увеличение данного коэффициента при реализации ВУИ у новорожденного во всех исследуемых биологических жидкостях. Так коэффициент соотношения в сыворотке крови матери составил 3,3±0,3 при ВУИ в отличие от 1,7±0,2 при высоком риске реализации инфекции и 1,5±0,2 в контроле (Р<0,05). В АЖ также имел место достоверный рост данного коэффициента при реализации ВУИ до 2,5±0,4, в отличие от 1,6±0,2 и 1,1±0,1 во II и контрольной группах (Р<0,05). В пуповинной крови отмечен достоверный рост коэффициента до 2,9±0,3, в отличие от 1,3±0,2 и 1,1±0,1, соответственно (Р<0,01).

В настоящее время доказана взаимообусловленность действия систем цитокинов и интерферона (ИФН), так например, ФНО и ИФНγ могут потенцировать друг друга, вызывая синергидный эффект. Кроме того, ФНО, ИФНγ и ИЛ-1 стимулируют миграцию нейтрофилов, секрецию свободного кислорода и другие. Принимая во внимание вышеуказанное, а также выявленные выраженные сдвиги в цитокиновом балансе целесообразным представлялось изучение одновременно изменений интерферонового статуса и клеточных и гуморальных компонентов иммунитета.

У обследуемых беременных с ВУИ установлено повышение уровня сывороточного интерферона, что свидетельствует о напряжении его системы, так как в норме в сыворотке крови выявляются лишь следовые количества ИФН. Однако, при сравнительном анализе полученных результатов по группам (6,4±1,8 Ед/мл, 7,6±1,3 Ед/мл, и 4,2±0,4 Ед/мл, соответственно, в I, II и контрольной группах) не выявлено достоверных различий в уровне сывороточного ИФН. В связи с этим, необходимым являлось изучить способности клеток синтезировать ИФН. При ВУИ происходило достоверное снижение продукции ИФНα до 19,7±2,4 Ед/мл (в отличие от 57,4±3,8 Ед/мл и 70,4±4,9 Ед/мл во II и контрольной группах, соответственно) и ИФНγ до 6,7±1,2 Ед/мл (в отличие от 19,4±1,6Ед/мл и 23,7±2,7Ед/мл, соответственно, по группам) клетками крови. Представленные данные свидетельствуют о сопровождении ВУИ значительным падением способности клеток к продукции ИФН (практически в 3-4 раза), приводящей в последующем к нарушению реализации его действия. Дефекты системы ИФН влекут за собой расстройства функции иммунной системы и, как следствие, повышение риска развития тяжелых инфекционных заболеваний. По мнению Ершова Ф. И. (1996), важным моментом в изучении состояния и функционирования системы ИФН является определение прямых и обратных связей с системой иммунитета. Так, анализ состояния систем иммунитета и ИФН у одних и тех же больных и здоровых лиц свидетельствовал о наличии прямых и обратных корреляционных связей между изменением иммунологической реактивности и интерферонообразованием. Состояние гуморального звена иммунитета оценивалось по концентрации иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG. Фенотипическая характеристика основных популяций лимфоцитов изучена при помощи моноклональных антител к дифференцировочным антигенам. При субпопуляционном анализе лимфоцитов периферической крови у пациенток отмечались статистически достоверные различия в содержании Т-лимфоцитов, в отличие от группы сравнения. Так, для беременных с ВУИ характерно снижение относительного содержания Т-лимфоцитов до 52,4±1,3%, в отличие от 61,2±2,1% во II и 63,7± 2,5% в контрольной группах. При этом их снижение обусловлено преимущественным уменьшением содержания Т-хелперов (34,5±0,9%, 38,7±1,9% и 41,9±2,1%, соответственно, по группам). Также отмечалось незначительное снижение иммуннорегуляторного индекса.

Важным вопросом при ВУИ является проведение патогенетически обоснованной, своевременной комплексной терапии. В ходе проведенных нами исследований выявлено, что развитие ВУИ сопровождается изменением иммунного, интерферонового звеньев иммунитета, сдвигом баланса про- и противовоспалительных цитокинов, формированием синдрома аутоинтоксикации. Вышеуказанное, а также высокая частота носительства вирусной инфекции обусловливают необходимость включения в комплекс терапии иммунокорригирущей и интерферонкорригирующей терапии. Однако, ввиду ограничения применения высокой фармакологической нагрузки, показано использование препаратов иммуноглобулинов и интерферонов. Исходя из полученных данных, целесообразно в комплекс терапии помимо антибактериальных, противогрибковых (по показаниям и с учетом чувствительности выделенной микрофлоры), включение иммунокорригирующих, общеукрепляющих, десенсибилизирующих средств.

Принимая во внимание значимость иммуноглобулинотерапии в терапии ВУИ, при выборе препаратов следует отдавать предпочтение высокоочищенным. Перспективным с этих позиций представляется использование Гамимуна Н- 10%. Данный препарат является первым и пока единственным в России высококонцентрированным (10% раствором нормального иммуноглобулина человека для внутривенного введения, максимальная вирусбезопасность которого обеспечивается благодаря 4 степеням вирусной очистки. Гамимун Н содержит молекулы иммуноглобулина G с полностью сохраненной функцией Fc-фрагмента, что позволяет ему демонстрировать не только максимальную антигенсвязывающую активность, но и в полном объеме реализовывать иммуномодулирующие эффекты. Распределение подклассов иммуноглобулина G в препарате Гамимун Н соответствует таковому в нативной плазме, поэтому как антибактериальный, так и противовирусный иммунные ответы реализуются полностью. Препарат содержит более 98% иммуноглобулина G, причем 99% в виде мономеров. Димеры и фрагменты отсутствуют, что обеспечивает хорошую переносимость препарата. В нашем исследовании использование комплексной терапии приводило к достоверному снижению содержания провоспалительных, росту уровня противовоспалительных цитокинов и уменьшению коэффициента соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, что приводит к нормализации цитокинового баланса, являющегося важным патогенетическим аспектом развития ВУИ.

Номер журнала: